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Obstetrícia

Sistema de Vigilância Imunológica na Gravidez


Definição
Os mecanismos que previnem a rejeição do concepto numa paciente grávida não são completamente entendidos.

O sistema imunológico é um complexo sistema integrado com dois componentes fundamentais:
1. Imunidade humoral mediada por anticorpos que são produzidos pelos linfócitos B derivados dos plasmócitos.
2. Imunidade celular mediada pelos linfócitos T.

Sabe-se que o modo principal de comunicação entre essas células é através da elaboração de fatores quimiotáticos e reguladores, denominados coletivamente de citocinas.

As respostas imunológicas são reguladas por genes do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC), localizados no cromossoma 6.

Os antígenos MHC classe I (HLA-A, B e C) e os antígenos MHC classe II (HLA-DR,DP e DQ) determinam a compatibilidade imunológica dos tecidos. Os antígenos da classe I são estruturas importantes nas respostas de reconhecimento mediadas por linfócitos T citotóxicos. Os antígenos da classe II se apresentam às células T-"helper" e ajudam a iniciar a resposta imunológica.

O concepto é imunologicamente distinto da mãe (isto é, histoincompatível), e pode-se supor, intuitivamente, que esse fato levaria à rejeição do mesmo pela mãe. Teorias atuais, no entanto, sugerem que o concepto histoincompatível, paradoxalmente, evoca uma resposta imunotolerante ou imunotrópica da mãe, que é necessária para o sucesso da implantação e crescimento do trofoblasto.

Seguindo a mesma linha de raciocínio, foi proposto que a histocompatibilidade entre mãe e feto, resultaria numa resposta imune materna defeituosa, levando ao aborto espontâneo. A grande maioria dos casais com aborto recorrente, no entanto, são histoincompatíveis, tornando o concepto também histoincompatível com a mãe. Além do mais, aborto recorrente não é um problema comum em animais híbridos geneticamente histocompatíveis.

Os imunologistas da reprodução propuseram várias hipóteses para explicar a imunotolerância da mãe para com o feto. Elas são classificadas em termos de eventos locais na interface materno-fetal e eventos periféricos medidos na circulação materna.

Fatores de Supressão Locais

A presença de eicosanoides, citocinas e fatores solúveis que modulam e, possivelmente, suprimem as respostas imunes no endométrio da fase lútea tardia (secretora) e na decídua de gestações normais, não são observados, nem em animais, nem em humanos com aborto recorrente. Esses fatores dependentes de hormônios são importantes para a imunoregulação da implantação e do crescimento do feto. Durante todo o ciclo menstrual e gravidez, macrófagos estão presentes no endométrio e decídua. Poucos linfócitos B estão presentes, porém linfócitos T, que eram raros no endométrio proliferativo, aumentam em número até a fase secretora média, e então declinam. Os linfócitos T estão também presentes na decídua do primeiro trimestre, contudo, com ausência de receptores para interleucina-2 (IL-2), um marcador de ativação da célula T. Um grupo heterólogo de grandes linfócitos granulares (granulócitos) no endométrio não são nem células T nem células B, porém expressam "in vitro" características natural killer (NK), natural supressor, anticorpos dependência e independência e citotoxicidade alogênica. Células NK diferem das células T no que diz respeito a elas não serem antígeno-direcionadas; elas formam uma parte do sistema imune inato de vigilância inespecífico, que não requer apresentação de antígenos para agir. Embora tenha sido sugerido que as células deciduais podem suprimir respostas imunes pela liberação de prostaglandinas, o nível atual de prostaglandinas no endométrio materno e sua origem celular permanecem indefinidos.

As citocinas parecem ser a linguagem do sistema trofoblasto/decídua. Alguns produtos de linfócitos ativados e macrófagos são, provavelmente, imunossupressores, outros podem ser imunotrópicos e outros podem causar aborto quando expressos.

Sobrenadantes de suspensão de células deciduais contêm fatores capazes de bloquear a ação da IL-2. Essa atividade na interface materno-fetal dirige uma resposta imunossupressora, protegendo o feto do ataque imune materno. A ausência de antígenos MHC classe I no sincíciotrofoblasto, juntamente com a natureza atípica da expressão de antígenos HLA no citotrofoblasto e a completa ausência de determinantes MHC classe II na membrana trofoblástica, poupa o envolvimento do mesmo como um clássico imunógeno para sensibilização materna ou como alvo para células T MHC-citotóxicas. Certos produtos das células imunes, no entanto, têm efeitos tóxicos para os tecidos fetais, se presentes durante intervalos específicos do desenvolvimento. Por exemplo, a expressão de antígenos MHC classe I pode ser induzida pelo intérferon gama (gama-INF). Teoricamente, a secreção de INF pelos linfócitos T no endométrio de algumas mulheres poderia induzir a expressão de antígenos MHC classe I, permitindo um ataque de linfócitos citotóxicos, que culminaria em aborto. Fator estimulante de colônias de Granulócitos e Macrófagos (GM-CSF), que está presente em sobrenadantes de suspensão de células deciduais, melhora o crescimento trofoblástico e previne a reabsorção fetal espontânea, ao passo que, injeções de Fator de necrose tumoral (TNF) aumenta, dramaticamente, a porcentagem de reabsorção fetal em modelos animais.

Fatores Bloqueadores Circulantes

Embora anticorpos bloqueadores circulantes e outros fatores de manutenção da gravidez tenham sido extensamente aceitos como necessários para a gravidez normal, eles nunca foram bem caracterizados.. Esses fatores são usualmente identificados por teste "in vitro", tais como reações de misturas de linfócitos (MLR). Deve-se ter cuidado com os resultados desses testes, que podem ser muito variáveis na mesma paciente, em diferentes épocas, e em diferentes pacientes. Um certo número de estudos têm relatado a presença de anticorpos bloqueadores em mulheres com gestação de sucesso e a sua ausência em abortadoras de repetição.

Alguns investigadores encontraram que o soro de mulheres com aborto de repetição inibe o desenvolvimento "in vitro" de embriões de rato, e que um fator bloqueador derivado de linfócito, induzido pela progesterona, tem um efeito anti-abortivo.

Outros investigadores têm reservas quanto a esses conceitos:
1. Anticorpos bloqueadores só aparecem no final do primeiro/início do segundo trimestre da gravidez.
2. Mulheres agamaglobulinêmicas têm gestações normais.
3. Animais incapazes de produzir imunoglobulinas também têm sucesso nas suas gestações.

Imunoterapia

Transfusões de sangue pré-transplante em receptores de aloenxertos têm sido utilizadas para diminuir a chance de rejeição. O aumento da sobre-vida de rins transplantados foi observada após essas transfusões. Em modelos animais demonstrou-se que a taxa de reabsorção fetal e de abortos pode ser diminuída se uma imunização prévia com células do baço de um doador parente for previamente realizada.

Uma variedade de regimes de imunização têm sido utilizados para tratar abortadoras de repetição sem muita distinção de causas. Há poucos trabalhos prospectivos randomizados. Imunização com linfócitos paternos mostrou taxas de sucesso na gravidez de 50 a 83%; resultados similares foram apresentados usando-se imunoglobulina intra-venosa.

Tipos de aborto em diferentes fases da gravidez

1. PRÉ-CLÍNICO (aumento frustro do hCG sem SG detectável)

2. CLÍNICO (aumento do hCG fora do padrão com SG detectável)
· Ovo cego
· Fetos "Vanishing"
· Aborto propriamente dito  

Incidência e chances de aborto

Gravidez Bioquímica: 10 a 15% dos ciclos de FIV
(cerca de 60% das gestações espontâneas terminam assim)
(não tem relação com doenças pré-existentes - ex: endometriose)

Aborto Clínico: 15 a 30% dos ciclos de FIV
(corresponde às mesmas taxas de aborto em gravidez natural)

Causas Múltiplas: (Locais e Gerais)
Chances de gravidez após aborto pré-clínico: muito boas.
Chances de novo aborto após aborto clínico: 24% após 1, 26% após 2, 32% após 3.

Fatores de risco:
· Aborto anterior (50% das pacientes que abortam uma gestação natural terão novo aborto; 7% das pacientes irão abortar de novo se já houve gestação à termo anterior)
· Idade
· Origem étnica
· Fatores emocionais 
· História Obstétrica Ruim

Aborto Recorrente: (menos de 1% das pacientes grávidas)
· Anomalias cromossômicas (a incidência em material de aborto espontâneo antes da 8ª semana é alta - 35 a 80%)
· Trissomias Autossômicas são as mais frequentes (16, 22, 21, 15, 18, 2, 13, etc)
· Monossomias (45,X), Triploidias, Tetraploidias e Anomalias estruturais 
· A maioria delas tem origem na não disjunção meiótica do oócito, durante a fertilização ou durante a clivagem do embrião.
· Aloimunidade
· Autoimunidade

Fatores preditivos de aborto após o estabelecimento da gravidez

· Hemorragia do 1º Trimestre
· Parâmetros Biofísicos do Concepto e seus anexos entre 6 e 7 semanas de gestação
SG > 15 mm
CCN > 3,9 mm
BCF > 100 bpm
(se pelo menos dois desses parâmetros forem alterados há grande chance de aborto)   "Color Doppler" do trofoblasto: ecos pulsáteis são mal sinal
· espessura do anel em trono do SG (reação decíduo-corial) < 2 mm
· Vesícula vitelina hidrópica (> 7 mm) ou hiperecogênica (< 3 mm)
· Beta-hCG: taxa de duplicação nos primeiros 10 a 12 dias pós-transferência deve ser = duplica a cada 1,3 dias.
· Pesquisa de outras proteínas trofoblásticas não são de muito valor prático (SP1, PAPP-A, HPL, Relaxina e CA-125)
· Análise de hCG, Estriol não conjugado e AFP pode ser preditivo de Trissomia 21 e Defeitos do Tubo neural, após a 12ª semana de gestação
· Transluscência Nucal entre 10 e 12 semanas é preditivo de algumas Trissomias

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