Clínica FGO - Gestações Ectópicas (GE)
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  Resumo
  Nos EUA e Canadá, registros anuais mostram que as taxas de GE não excedem 5% das gestações estabelecidas por Fertilização "In Vitro" ( FIV ). Na Europa, em um levantamento de 3000 gestações clínicas pós FIV, encontrou-se 135 GE (4,5%), com predomínio de GE tubárias unilaterais (75%).

  Encontram-se, na literatura, taxas que chegam até 11% de GE, porém, sempre associadas a patologia tubária.

  A incidência de GE é maior quando se utilizam Técnicas de Reprodução Assistida. Não existiu alteração dos resultados de GE quando foi levado em consideração ciclos com fator
masculino, transferência de embriões congelados, combinações de técnicas e nem mesmo tipo de estimulação utilizada. Taxas de GE elevadas em alguns centros, podem ocorrer devido a uma patologia associada a esses casos ou pelo fato de poder existir algumas GE que são abortadas ou reabsorvidas antes de serem detectadas.

   Introdução
   A primeira gravidez obtida em decorrência de tratamento com Fertilização "In Vitro" e transferência de embriões (FIV-TE) foi uma gravidez ectópica (GE) descrita em 1976 por Steptoe e Edwards (1).

  Desde então, três elementos fundamentais têm contribuído para que ocorram avanços na área do tratamento e diagnóstico da GE nos últimos anos:

  a) A incidência de gravidez ectópica tem aumentado com a evolução das técnicas de Reprodução Assistida.

  b) A ecografia transvaginal tem mostrado ser o exame de primeira escolha, tornando seu diagnóstico mais precoce e mais preciso.

  c) A possibilidade de um tratamento conservador, sobretudo medicamentoso, tem sido uma nova forma de abordar o problema.

  Em 1989, nos EUA, foram registrados 88400 casos de GE e esta patologia continua sendo a responsável por 10 a 15 % das mortes maternas em geral (2).

  Com o advento da Ultrassonografia Transvaginal (USTV) ocorreu uma melhora significante na acuracidade diagnóstica das imagens intrauterinas e massas pélvicas(3-4), e o uso do sistema Doppler permitiu localizar neovascularizações, como acontece na GE.(5)

  A microcirurgia tubária, desenvolvida nos anos 70 e 80, permitiu estabelecer o tratamento cirúrgico conservador que ainda é feito até hoje (6). Do mesmo modo, a Videolaparoscopia permite tratar cirurgicamente a maioria dos casos, conservando a tuba uterina.

  A aplicação de Metotrexate, para eliminar o tecido trofoblástico ectópico, apareceu como uma revolução no tratamento da GE.

  O termo gravidez heterotópica caracteriza a existência de uma gravidez ectópica associada com uma gravidez intra-útero. É uma entidade rara em uma concepção natural e que tem sua incidência aumentada em programas de Fertilização "In Vitro", provavelmente devido a um maior número de embriões transferidos (8). Uma vez diagnosticada a GE, existe um risco de 25 % de coexistir uma gravidez intra-uterina em pacientes submetidas a tratamento com FIV.(8)

   Incidência
  A incidência de GE em ciclos naturais é estimada em 2,7 a 12,9 por mil concepções diagnosticadas, estações ou nascidos vivos, em mulheres com função reprodutiva normal (9).

  Os locais mais comuns de implantação em uma GE em ciclo natural são na porção tubária ampular ( 95 a 99 % ), intersticial ( 1 a 3 % ) e infundibular ( rarissíma ). (10)

  A incidência parece estar aumentando nas últimas décadas e tem sido atribuída a vários fatores:

  a) Aumento da incidência de Doenças Sexualmente Transmissíveis ( DST ), e consequentemente o aumento a incidência de Doença Inflamatória Pélvica, sem dúvida, é o fator mais importante.

  b) Aumento no número de cirurgias tubárias (esterilização e reversão de laqueadura tubária), assim como o aumento no número de usuárias de Dispositivo Intra Uterino ( DIU ), também são fatores que fazem aumentar a taxa de GE na população em geral.(9)

  c) O tratamento da infertilidade também é associado com a incidência aumentada de GE, e isso inclui o uso de gonadotrofinas para o tratamento de anovulação e a microcirurgia para tratamento de patologias tubárias (9).

  Pacientes submetidas a FIV tem uma probabilidade maior de apresentar gravidez cervical, entretanto sua patogênese está pouco esclarecida (11) . Hipóteses como erro na técnica de transferência dos embriões e a própria patologia anterior da paciente são levantadas para explicar a implantação anômala deste embrião. A incidência de gravidez cervical é relatada entre 0,01 e 0,06 % das concepções espontâneas, 0,15 % das gravidezes ectópicas naturais, 0,1 % das gravidezes por FIV e em 3,7 % das GE pós FIV (12).

  No entanto, segundo Ginsburg e cols, esta incidência poderia ser maior se fosse diagnosticada precocemente. O diagnóstico em muitos casos é difícil devido a intervenções tardias, perdas sanguíneas profusas e histerectomias realizadas nestes casos (13) .

  A gravidez cervical tem sua importância por ser patologia grave e de prognóstico ruim. Uma revisão de literatura de 1968 a 1979 nos EUA, mostrou que 34 das 38 gravidezes cervicais (89,5 %) terminaram em histerectomias abdominais de urgência, por hemorragia profusa, e apenas 4 foram tratadas com curetagem combinada com suturas (13).

 Marcus e Brinsden mostraram uma incidência de 135 GE em 3000 gravidezes clínicas pós FIV (4,5 %). Desta série 75 % eram GE tubárias unilaterais, 15 % heterotópicas, 6 % ovarinas, 4 % tubárias bilaterais (18).

 Resultados
  Os registros dos Estados Unidos de 1989 a 1993 publicado pela American Fertility Society (AFS), que envolvem dados das clínicas e centros que realizam Técnicas de Reprodução Assistida (TRA), mostram que a taxa de gravidez ectópica não excede a 5 % em todos os levantamentos anuais.

  Em 1989 foram realizados 24183 ciclos de estimulação ovariana, em 167 serviços que tinham tido no mínimo um parto com nascido vivo. De todas as técnicas de tratamento, incluindo transferência de embriões congelados e FIV, usando óvulos doados resultaram 4598 gravidezes clínicas e 3472 partos com nascidos vivos, nascendo um total de 4736 bebês.

  Outro fato importante é que a taxa de gravidez ectópica não variou nas diferentes Técnicas de Reprodução Assistida (GIFT, ZIFT, FIV, FIV-GIFT), resultado que se repetiu nos anos seguintes, ficando sempre abaixo de 5 % de todas as gravidezes sem alteração significativa entre as Técnicas de Reprodução Assistida.

  Em 1993, no registro geral da América do Norte, 267 serviços tiveram seus dados avaliados pela AFS . Dos 41209 ciclos realizados em 1993, em 33543 ciclos foram feitos procedimentos de FIV, incluindo micromanipulação de gametas, terminando em 18,3 % de partos com nascidos vivos por aspiração, de um total de 8741 partos com nascidos vivos. A taxa de gravidez ectópica foi de 288 (4,4 %) das gravidezes estabelecidas e 1,2 % das gravidezes por transferência em FIV. A taxa de gravidez com GIFT foi de 4,0 % do total de gravidezes e 1,5 % por transferência.

  Não existiu alteração dos resultados de G.E quando foram levados em consideração ciclos com fator masculino como indicação, transferência de embriões congelados ou combinações de técnicas, nem mesmo quanto ao tipo de estimulação realizada.

  Cohen e col., no quarto Congresso Mundial de FIV em 1985, reportaram 22 gravidezes ectópicas de um total de 577 gravidezes (3,8%). Vários autores tem reportado taxas de até 11% de G.E e em uma série de tratamentos realizados na unidade de FIV do St.Helens Hospital na Austrália . Em 678 ciclos de FIV foi encontrada uma incidência alta de gravidez ectópica (9.9%), porém em todas as pacientes se tinha um diagnóstico prévio de patologia tubária, (21).

  Foi observado um aumento na taxa de G.E em determinados centros , quando estudados isoladamente . Em vista disso, é concebível que algumas gravidezes ectópicas sejam abortadas ou reabsorvidas, antes de serem detectadas, fazendo com que a incidência seja maior do que publicada na literatura (21).

  Marcus e cols.(14) na Inglaterra no período de 1989 a 1992, reportaram 7 casos de gravidez ectópica primária de ovário em um total de 116 G.E (6%),. Os autores atribuem este achado de incidência de G.E aumentada pelo alto índice de suspeita quando HCG e Progesterona séricos não estão muito elevados e uma ultra-sonografia vaginal são combinados, diagnosticando assim uma G.E muito precocemente.

  Este achado não poderia ser explicado de outra maneira já que a técnica de transferência de embriões , o tipo de cateter, o meio de cultura e o volume injetado não foram mudados neste período.

  Em nossa clínica, em uma amostragem de 382 ciclos de FIV e 82 gestações foram diagnosticadas duas gravidezes ectópicas significando (2.44%).

  De agosto de 1994 a Março de 1997 foram realizados, em nossa clínica, 1178 ciclos com 431 gravidezes clínicas, utilizando a técnica de FIV associada com a ICSI. Neste período foram diagnosticados quatro casos de gravidez ectópica (1.2 %), diagnosticados por ultra-sonografia transvaginal, e acompanhamento da elevação do Beta-HCG sérico, sendo que um caso foi tratado por laparotomia com salpingectomia, e os outros dois casos tratados por laparoscopia com preservação da tuba. O último caso aconteceu em julho de 1996 onde foram transferidos três embriões em uma paciente que tinha como indicação de FIV, endometriose e fator masculino. Esta paciente teve implantação ectópica de dois sacos gestacionais,sendo um em cada tuba uterina. A GE foi diagnosticada através da ultrassonografia transvaginal com trinta e sete dias pós transferência, onde foi visualizado saco gestacional com polo embrionário e batimentos cardíacos presentes em trompa direita e saco gestacional em trompa esquerda. Foi realizada laparoscopia com salpingostomia e retirada dos sacos gestacionais da porção ampular de ambas as tubas uterinas.

  Etiologia (Fatores de Risco)
  Os fatores que podem levar à uma GE ocorrida em ciclos naturais são: Doença Inflamatória Pélvica (DIP) e suas sequelas, endometriose, cirurgias tubárias (reanastomoses, laqueadura ) e presença de Dispositivo Intra -Uterino (DIU).

  A Doença Inflamatória Pélvica é o principal fator de risco para o aparecimento de GE, pois uma salpingite não tratada pode causar desde uma alteração da função tubária até uma obstrução total ou parcial. As suas sequelas atuam como fator de risco para GE. É descrito na literatura que a GE se apresenta em 4 % em mulheres com salpingectomia anterior, 14,2 % em portadoras de Hidrossalpinge e em 9,9 % das portadoras de trompas danificadas porém permeáveis. (15)

  A endometriose, comum em pacientes com esterilidade, pode levar a alterações na função da tuba uterina como a hipotransmigração, que é a diminuição na velocidade de transporte tubário fazendo com que a nidação ocorra precocemente ainda na tuba. Fato também comum em pacientes que realizaram cirurgias tubárias onde dificilmente a funcionabilidade da tuba será preservada.

  As pacientes usuárias de DIU tem 10 % a mais de chance para desenvolver GE, pois este age como corpo estranho, não deixando o endométrio receptivo ao embrião, podendo se implantar na maioria das vezes na tuba uterina.

  Já os fatores de risco que levam ao desenvolvimento de GE pós FIV são controversos.

  A patologia tubária parece ser o principal fator de risco para uma GE ocorrer.

  A influência da indução da ovulação no aparecimento da GE ainda não está bem esclarecida, publicações anteriores mostraram que a estimulação com Clomifeno aumentava a chance de GE, por alterar os receptores de estrógeno à nível tubário, com alteração na função da tuba uterina (16,17). Trabalhos mais atuais (18) mostram não haver relação entre o aparecimento de GE em FIV, com fatores como abortamento anterior, qualidade dos embriões transferidos, número de oócitos aspirados e estimulação ovariana.

  Pensava-se que as técnicas de transferência de embriões poderiam ter influência na etiologia da GE. Alguns autores demonstram aumento nas taxas de GE pós FIV no que diz respeito ao tipo de cateter, posição da paciente, e volume injetado. Outros autores não mostram alteração significativa nos índices de GE. (15)

  Duboisson e cols.(19) reportaram que a taxa de GE foi significativamente mais alta quando a indicação de FIV foi por fator tubáreo (11 %) em comparação com a indicação de FIV por endometriose (2,1 %), ou infertilidade inexplicada (3,4 %).

  Resultados similares foram encontrados por Zouves e cols. (20) que encontraram 12 % de taxa de GE em pacientes com patologia tubária, comparado com 2,6 % nas pacientes sem patologia tubária. Portanto, a maioria dos estudos são concordantes em que o principal fator de risco associado a GE é a patologia tubária (20).

  Presume-se que na transferência, alguns dos embriões sejam levados para dentro da tuba. Em tubas normais os embriões retornam para cavidade uterina, simulando a caminhada fisiológica do ovo fertilizado(15). Este transporte pode ser interrompido quando a tuba é disfuncional, favorecendo a implantação ectópica.

  Em recente estudo Cohen e cols. 1986 (16) indicaram que o número de trompas permeáveis à histerossalpingografia é um fator de risco para GE. Neste estudo, a incidência de GE aumentou de 3,9 % em pacientes com trompas permeáveis ou com ausência de trompas para 12,3 % em pacientes com uma trompa permeável.

  Karande e Muasher (1991)concluíram que pacientes com história anterior de GE, tem maior chance de desenvolver nova GE, porém com boas chances de desenvolver uma gravidez normal em ciclos subsequentes de FIV (11).

  Pacientes com GE anterior, quando comparadas com pacientes com gravidez intra-útero anterior não mostraram diferenças significativas, exceto um pico de estradiol mais alto nas pacientes com GE prévia (11).

  Zouves e cols. mostraram que, mulheres com cirurgia reconstrutiva tubária anterior tem uma chance maior de desenvolver GE pós FIV (20). Concluiu-se que a oclusão proximal da tuba como profilaxia é muito radical, mas deve ser considerada naquelas pacientes com falha de cirurgia reconstrutiva especialmente por patologia tubária. (20)

  A Transferência de um número maior de embriões é relatada como fator de risco para desnvolver gravidez heterotópica. (8).

  Os fatores de risco para desenvolver gravidez cervical incluem manipulação cirúrgica prévia e patologia tubária, mas a patogênese ainda não está entendida. Não se sabe se a incidência aumenta devido aos fatores de infertilidade ou se são secundários ao procedimento de Reprodução Assistida, com duas possibilidades: Refluxo de embriões para a cérvix ; ou traumatismo no colo durante a transferência dos embriões.

  Em estudo publicado em 1994, de 1297 transferências resultaram 288 gravidezes clínicas, sendo 16 gravidezes ectópicas e destas 3 foram cervicais, sendo 17,6 % de todas as GE. Esse resultado pode mostrar que a gravidez cervical é mais incidente que o descrito na literatura, pois tem seu diagnóstico dificultado (13).