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Definição
Não é fácil caracterizar aborto habitual devido à falta de definição precisa. Algumas vezes é referido como 2 abortos consecutivos, outras vezes 3 ou mais, ainda incluindo mulheres com um nascido vivo seguido por abortos sucessivos.

Dois terços das pacientes com 3 abortos sucessivos têm sucesso em engravidar, embora o número de fetos com baixo peso seja frequente.

Há uma grande falta de clareza em interpretar as causas de abortamento habitual após concepção natural. Um imenso número de causas tem sido oferecido, o que por si só é testemunho da ausência de "insights" com relação aos fatores primários envolvidos nessas perdas sucessivas.

Incidência
Essa condição pode estar restrita a cerca de 1% das mulheres, e menos de 1% das pacientes grávidas. As estimativas da frequência de aborto recorrente dependem de fatores como os métodos de diagnóstico - clínico, ultra-sonografia e dosagem de fluidos biológicos).

A difusão da FIV e de outras técnicas de Reprodução Assistida, retardamento da primeira gestação e níveis aumentados de "stress" na sociedade atual, são fatores que podem estar aumentando a sua frequência.

Pacientes que abortam após a FIV ou ciclo natural têm maiores chances de apresentar outro aborto em ciclos sucessivos.

Cerca de 48% das pacientes que abortam uma gravidez natural (não assistida), têm um novo aborto durante gestação posterior. Ao contrário, somente 6,7% das pacientes irão abortar se já houve gestação à termo anterior (Corsan GH, Kemmann E, 1990).

Abortos sucessivos ocorrem em diferentes idades gestacionais na mesma paciente e estão associados a muitos fatores causais; podem ser inclusive familiares.

Causas
Algumas Causas Sugeridas para Aborto Expontâneo Recorrente que também correspondem a fatores predisponentes a qualquer tipo de aborto

  · Fatores Locais e gerais
  · Desordens genéticas: Translocações, Inversões e Heteroploidias.
  · Anomalias Mullerianas: útero septado , bicorno e duplo.
  · Outros problemas uterinos: Incompetência Istmo Cervical, hipoplasia uterina, miomas intra-murais, sinéquias, pólipos, retroversão e miomas submucosos.
  · Disfunção Endócrina - Luteinização inadequada, Diminuição da amplitude do pulso de progesterona (P4), Disfunção Tireoidiana, Endocrinologia ovariana alterada, Síndrome dos Ovários Polimicrocísticos (SOMP), Hiperprolactinemias.
  · Anemias e Complicações tardias da gestação.
  · Presença de Anticorpos Anticardiolipina, Doenças Auto-imunes, Lupus, Síndrome de deficiência auto-imune, Alterações dos Sistemas imunes de prevenção da rejeição fetal.
  · Insuficiência de suprimento sanguíneo à placenta - Fluxo Placentário inadequado (particularmente em pacientes idosas e com hipertensão).
  · Infecções por Clamídea, Mycoplasmas, Sífilis, Toxoplasmose, Rubéola, Herpes, Citomegalovirus, Listeriose (muitos desses germes causando endometrites).
  · Desnutrição, Distúrbios do metabolismo da glicose, Deficiência vitamínica.
  · Endometriose.
  · Deficiência de Prostaciclina vasodilatadora.
  · Drogas: neurolépticos, anticonvulsivantes, opiáceos, alucinógenos, toxinas.
  · Hábitos sociais: cigarro, álcool, uso de drogas, exercícios físicos e "stress" emocional.

Causas Imunológicas
Alguns investigadores acreditam que anormalidades da imunologia da implantação causam aborto recorrente. Esse é um problema controvertido, pois existem razões genuínas para o feto representar um enxerto no útero materno.

Não é difícil aceitar que a expressão de antígenos fetais estranhos à mãe, especialmente após doação de espermatozóides ou oócitos, poderiam evocar respostas imunes que por sua vez poderiam ajudar a implantação.

Respostas imunes protetoras que envolvem disparidade antigênica poderiam também explicar porque mulheres sem gônadas e idosas são tão fecundas quando recebem oócitos doados.

Aloimunidade
Compartilhamento HLA e TLX

Existem evidências de um fator imune na implantação envolvendo antígenos de histocompatibilidade. Os antígenos do sistema ABO não têm nenhuma influência sobre a implantação ou a gravidez.

Antígenos Humanos Leucocitários (HLA) compartilhados entre os pais, são cotados como causa de aborto primário recorrente espontâneo. Esse fato fica evidente quando o grau de compartilhamento é pronunciado no locus DR.

Esse conceito de compartilhamento HLA como causa de aborto recorrente foi substituído pelo compartilhamento de antígenos de reação cruzada entre o trofoblasto e os linfócitos (TLX), envolvendo a expressão de um antígeno HLA-relacionado no trofoblasto e nos linfócitos denominado TA2, enquanto o antígeno TA1 não é compartilhado.

Reações a esse antígeno TA2 estimulam o crescimento trofoblástico através da ação de citocinas e outras substâncias liberadas a partir dos Grandes Linfócitos Granulares, também chamados de granulócitos deciduais, ou através de respostas imunes iniciadas por esses fatores.

Algumas proteínas são compartilhadas pelas membranas de linfócitos e células trofoblásticas humanas, incluindo uma de 40 Kd, que pode ser um dos vários antígenos de reação cruzada TLX.

O conceito de compartilhamento HLA/TLX
Um íntimo compartilhamento de antígenos HLA/TLX entre mãe e feto - o que significaria que mãe e o feto têm tecidos muito semelhantes ao nível da interface materno-embrionária - evocaria uma resposta imune fraca, levando ao não desenvolvimento trofoblástico.

O tratamento seria imunizar a mãe com sangue total ou linfócitos de seus parceiros para induzir a formação de anticorpos anti-HLA, e portanto, aliviar o efeito deletério desse compartilhamento.

A imunização também induziria, como consequência, à formação de anticorpos bloqueadores capazes de modificar a atividade celular supressora e manter a gestação (Beer AE 1985, Castilha JÁ 1990, Mowbray JF 1985).

Não há dúvida de que a atividade supressora está presente durante toda a gestação, mesmo sendo essas células pouco caracterizadas. Sua atividade é correlacionada com a paridade em ratos, e pode estar associada àqueles anticorpos que melhoram a sobrevida de órgãos transplantados, seguindo à uma transfusão sanguínea pré-transplante.

A imunização com leucócitos poderia, conceitualmente, promover a habilidade da mulher com aborto espontâneo recorrente sustentar sua gestação.

Por outro lado, as gestações originadas após transfusão de leucócitos ainda não foram totalmente esclarecidas no que diz respeito a uma relação de causa e efeito.

Críticas à teoria do compartilhamento antigênico HLA/TLX
Muitos investigadores têm reservas quanto a relação HLA/TLX e abortamento

Os antígenos HLA são restritos ao trofoblasto humano extra-viloso e não são antígenos clássicos de transplante.

Os antígenos HLA classe I são proteínas glicosiladas de 44 Kd, associadas de maneira não covalente com a Beta2-microglobulina (B2m) e com um polipeptídeo de 11,8 Kd. Há dúvidas se qualquer deles é expresso no trofoblasto humano e, ao invés disso, o antígeno HLA-G não polimorfo é expresso. Esse último antígeno não faz parte do sistema clássico HLA-A, B ou C. As mães não podem ser sensibilizadas contra eles, porque eles não são polimorfos, ou seja, não desencadeiam a resposta imunológica.

Na realidade esses antígenos neutros poderiam conferir propriedades invasivas ao trofoblasto ou protegê-lo contra os "ataques" de células NK, através da propriedade de evitar reações de histocompatibilidade.

Sua expressão poderia mesmo resultar de pressões evolutivas contra a expressão de antígenos altamente polimorfos, que poderiam impedir a gravidez. Se esse fato for correto, sua presença no trofoblasto nega o conceito de compartilhamento e aborto.

A teoria do compartilhamento HLA/TLX tem sido modificada em virtude dessas críticas.
Intérferons (INF) e linfocinas poderiam induzir as células trofoblásticas a expressar moléculas da classe I, como estabelecido pela teoria do imunotropismo (Wegmmann et al 1988).

O trofoblasto responderia ao seu próprio INF, enquanto ele é produzido a partir dos vilos, e IL-2 (interleucina-2, uma citocina que ativa a resposta imunológica) liberada a partir dos leucócitos endometriais, também poderia desempenhar um papel no reconhecimento materno do feto (Daya, Rosenthal, 1987).

Esses conceitos têm de conviver com o fato de que as regiões dos genes que controlam os antígenos HLA no trofoblasto são metiladas (ou seja, estão inativas), o que explica porque as células do trofoblasto não expressam HLA-A, B ou C e, portanto, não respondem aos INF (Alberti S, Herzemberg LA, 1986).

  Outros críticos da teoria do compartilhamento HLA/TLX são também contra a imunização das mães com células paternas.
  Veja as evidências:
  · Casais com aborto recorrente não compartilham um número maior de antígenos HLA que outros casais.

· Histocompatibilidade não está relacionada ao sucesso e evolução da gravidez.

· Abortadoras de repetição e controles têm respostas similares aos antígenos paternos e os tipos de antígenos HLA que aparecem nas crianças após a imunização materna não foram pesquisados.

· Anticorpos citotóxicos são formados antes de 28 semanas de gestação, desaparecem entre as gestações e sua incidência e títulos não são afetados nem pela gravidade e nem pela severidade das complicações da gravidez.

· Anticorpos linfocitotóxicos contra antígenos HLA não atingem o feto, ocorrem em mulheres multíparas com gestações de sucesso e não são encontrados em abortadoras de repetição.

· Transfusão ativa de leucócitos foi praticada na Suiça, por imunologistas que acreditavam que as causas imunológicas estariam na base de 2/3 dos casos de aborto recorrente. Nesses casos não se encontrou nenhuma evidência de compartilhamento HLA entre as mães e seus respectivos maridos.

De tudo isso podemos concluir que a disparidade antigênica, ou a falta dela, deve ser importante nas relações de reconhecimento materno-fetais, e não é suficiente, por si só, para explicar os casos de compartilhamento HLA/TLX ou de imunização materna. De qualquer forma, os granulócitos, os aloantígenos não clássicos e as células NK devem regular a vigilância imunológica durante a gestação. (colocar um link para o artigo Sistema de Vigilância Imunológica na Gravidez)

A placenta se desenvolve e cresce apesar da presença de grande quantidade de linfócitos T (cerca de 10% das células deciduais são linfócitos T). Os granulócitos regulam os linfócitos T citotóxicos pela liberação de TGF-Beta (fator beta de crescimento de tumores). Eles reconhecem também o antígeno SSEA-1, um carboidrato do grupo sanguíneo, presente em células de trofoblasto, molas e teratocarcinoma.

Anticorpos humorais não são um componente importante da resposta imune materna, porque linfócitos B e plasmócitos não estão presentes na decídua.

Autoimunidade
Várias linhas de evidências sugerem que outros tipos de respostas de anticorpos ocorrem em pacientes com abortos de repetição.

Muitos mecanismos de autoimunidade, provavelmente envolvendo anticorpos lupus anticoagulantes (anticorpos antitromboplastina) e outros , podem estar associados a abortos recorrentes espontâneos (Christiansen, 1992).

Imunoterapia com imunoglobulinas específicas podem aliviar esses sintomas (Carreras I, 1984).
Anticorpos antifosfolípedes, anticardiolipina e lupus anticoagulante estão presentes em 10% das pacientes. Nessas mulheres, 88% das gestações terminam em aborto espontâneo.

Tratamento com baixas doses de aspirina ajuda algumas mulheres a levar a gestação a termo (Balash J, 1990). Uma combinação de aspirina e prednisolona também reduz os anticorpos antifosfolípedes antes da 8ª semana de gestação e melhora o crescimento fetal, independente da presença de anticorpos anticardiolipína, idade e abortos prévios (Hasegawa I, 1992).

A aspirina inibe a cicloxigenase através de seus efeitos estimuladores da liberação de IL-3 (interleucina - 3). Ela também abole a formação de prostaglandinas, resultando em altos níveis de leucotrienos, que por sua vez, exacerbam a produção de IL-3.

Anticorpos anticardiolipina IgG e IgM aumentam após a imunização ativa com leucócitos paternos. Essa é ainda uma outra razão para questionar esse procedimento e suas consequências, já que anticorpos anticardiolipina podem causar trombocitopenia e tromboembolismo (Morris, Moncayo R, 1990).

Não é fácil caracterizar aborto habitual devido à falta de definição precisa. Algumas vezes é referido como 2 abortos consecutivos, outras vezes 3 ou mais, ainda incluindo mulheres com um nascido vivo seguido por abortos sucessivos.

Dois terços das pacientes com 3 abortos sucessivos têm sucesso em engravidar, embora o número de fetos com baixo peso seja frequente. Essa condição pode estar restrita a cerca de 1% das mulheres, e menos de 1% das pacientes grávidas. Há uma grande falta de clareza em interpretar as causas de abortamento habitual após concepção natural.

Um imenso número de causas tem sido oferecido, o que por si só é testemunho da ausência de "insights" com relação aos fatores primários envolvidos nessas perdas sucessivas.

Pacientes que abortam após a FIV ou ciclo natural têm maiores chances de apresentar outro aborto em ciclos sucessivos.

Cerca de 48% das pacientes que abortam uma gravidez natural (não assistida), têm um aborto durante gestação posterior.

Ao contrário, somente 6,7% das pacientes irão abortar se já houve gestação à termo anterior (Corsan GH, Kemmann E 1990).Abortos sucessivos ocorrem em diferentes idades gestacionais na mesma paciente e estão associados a muitos fatores causais; podem ser familiares.

Algumas Causas Sugeridas para Aborto Expontâneo Recorrente que também correspondem a fatores predisponentes a qualquer tipo de aborto.
1. Desordens genéticas: Translocações, Inversões, Aneuploidias, Poliploidias e Anomalias Estruturais.

2. Anomalias Mullerianas: útero septado, bicorno e duplo.

3. Outros problemas uterinos: Incompetência Istmo Cervical , hipoplasia uterina, miomas intra-murais, sinéquias, pólipos, retroversão e miomas submucosos.

4. Disfunção Endócrina: Luteinização inadequada, Disfunção Tireoidiana, Endocrinologia ovariana alterada, Síndrome dos Ovários Plimicrocísticos (SMOP), Hiperprolactinemias, e outras.

5. Anemias e Complicações tardias da gestação.

6. Desordens imunológicas: Anticorpos Anticardiolipina, Doenças Auto-imunes, Lupus, Sistemas Imunes de prevenção da rejeição fetal.

7. Insuficiência de suprimento sanguíneo à placenta: Fluxo Placentário inadequado (particularmente em pacientes idosas e com hipertensão).

8. Infecções: Clamídea, Mycoplasmas, Sífilis, Toxoplasmose, Rubéola, Herpes, Citomegalovirus, Listeriose (muitos desses germes causando endometrites).

9. Desnutrição, Distúrbios do metabolismo da glicose, Deficiência vitamínica.

10. Endometriose.

11. Drogas: neurolépticos, anticonvulsivantes, opiáceos, alucinógenos, toxinas.

12. Hábitos sociais: cigarro, álcool, uso de drogas, exercícios físicos e "stress" emocional.