Clínica FGO - Abortamento após reprodução assistida
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Introdução
  Muitos embriões implantados não sobrevivem até o termo e vários métodos de diagnóstico podem ser aplicados para predizer o risco de aborto. A perda gestacional ocorre desde os estágios mais precoces e alguns fetos morrem seletivamente em gestações múltiplas. A causa pode ser determinada em alguns casos.

Tipos de aborto em diferentes estágios da gestação
  Abortos Pré-Clínicos
  · Gestação Bioquímica (ou Aborto Pré-Clínico): identificado pelo aumento transitório do hCG até um valor limite de 21 mUI/l por cerca de 2 semanas. Essas gestações não são visíveis à ultra-sonografia (USG).
  · Aborto Peri-Implantação: há níveis um pouco mais elevados por um período um pouco maior, sem evidência de saco gestacional (SG) ou vesícula vitelina (VV) à USG.

  Abortos Clínicos
  · Ovos Cegos: há aumento lento e prolongado de hCG por período de até 28 dias com visualização de saco gestacional vazio (ovo cego) à USG.
  · Aborto com SG desaparecendo após ser detectado: quando um SG desaparece após 35 dias da captação.
  · Fetos "Vanishing" (que desaparecem): se um feto vivo sucumbe em gestação gemelar e o outro evolui normalmente.
· Aborto Propriamente Dito: acontece no primeiro trimestre tardio até a 20ª semana.

  Aborto Pré-Clínico (Gravidez Bioquímica)
  Alguns embriões morrem logo após a implantação, sendo identificados pela queda dos níveis plasmáticos de hCG. Outros se aderem tão brevemente ao endométrio que produzem hCG insuficiente para serem detectados.
Esses aumentos transitórios do hCG falham em manter o corpo lúteo, resultando em gravidez bioquímica ou aborto pré-clínico, antes da falha menstrual.

  Os embriões que morrem antes de 21 dias pós-captação são rotulados como gravidez bioquímica porque não são detectados ao USG. Outros embriões mantêm a produção de hCG até por 28 dias, contudo não sendo detectados ao USG, também constituem aborto pré-clínico. Esses tipos de morte embrionária podem acompanhar gestações gemelares, constituindo assim, a forma mais precoce de fetos "Vanishing". Sua modesta secreção de hCG é mascarada pela produção do feto normal, sendo que sua presença dentro do útero passa desapercebida. Eles constituem apenas vesículas trofoblásticas.

  Gestações Bioquímicas correspondem a 10 a 12% dos ciclos de FIV. Metade delas desaparecem 2 a 3 semanas após a transferência e, possivelmente, tão logo o blastocisto se implante, quando os níveis de hCG são menores que 21 mUI/l . Algumas clínicas referem até 15% de gestações bioquímicas. A incidência diminui com o aumento do número de embriões transferidos.

  A frequência gira em torno de 15,4% transferindo-se 1 embrião, 12,8 % transferindo-se 2 embriões e cai para 5,1% quando se transfere 3 embriões.

  Alguns exames podem ser utilizados na investigação da gestação do primeiro trimestre de acordo com o período gestacional, detectando a presença da gestação, a implantação, anomalias genéticas, bem como o seu prognóstico.

  Tabela-1: Tipos de exames utilizados para avaliar a gestação inicial, a implantação e o prognóstico da gravidez.

  Baixos níveis de Beta-hCG no dia 11 pós-captação dos oócitos, quando o diagnóstico de gravidez é feito, indicam frequentemente o início dessas perdas precoces. O valor de corte para algumas clínicas é 21 mUI/l no 12º dia pós-transferência.

  As gestações bioquímicas não são mais frequentes em mães com doenças tipo endometriose e outras, o que pode indicar que esses embriões estão fadados a morrer desde o momento da fertilização.

  O aborto pré-clínico é uma realidade, contudo deve ser listado separadamente dos outros tipos de aborto e não deve fazer parte das estimativas de taxas de gravidez, a menos que sejam explicitamente estabelecidos.

  Análises de "follow-up" mostram como muitas pacientes com essas perdas precoces engravidam em um ciclo subsequente. Sua situação é diferente de pacientes com abortos causados por anomalias cromossômicas ou de pacientes com aborto tubáreo em virtude de patologia tubárea.

  Por outro lado, algumas pacientes com gestação bioquímica anterior apresentam risco de aborto subsequente maior, possivelmente mais tardio na gestação, com um número também menor de partos.

  Gestações Bioquímicas constituem uma verdade e um problema em Reprodução Assistida.

  De acordo com algumas estimativas de Edmonds (1982) cerca de 2/3 das gestações espontâneas terminam como abortos pré-clínicos. Sua frequência atual parece ser mais baixa e foi estimada em 22% de 198 gestações identificadas pelo aumento do hCG, porém sem detecção ao USG. (Wilcox AJ 1988). A maioria delas ocorreu em pacientes com espessura endometrial menor que 9 mm e sua origem não estava relacionada com os níveis de Estradiol.

  Não se conseguiu determinar as suas causas.

  Formas mais tardias de morte embrionária, tais como "Ovo Cego" e falta de partes do embrião podem ser detectadas pelo USG e pelo aumento do hCG. Nesses casos podemos determinar a causa: Insuficiência Lútea, Diminuição da amplitude do pulso de Progesterona, ciclos alúteos, Anomalias genéticas.

Aborto Clínico
  A cavidade uterina humana, usualmente, acomoda um só feto, que na maioria das vezes se implanta na parte superior, no ponto médio entre o fundo e o orifício interno, próximo ao plano médio-sagital na parede posterior do útero. Por ordem de frequência vem a implantação na parede anterior e outras (inclusive a nível do orifício interno, que pode gerar a placenta prévia).

  Muitas mortes embrionárias são detectadas a partir de 4 semanas após a ovulação. Outras gestações mais curtas chegam a atrasar a menstruação por uma semana ou menos, produzindo modestas quantidades de hCG. São frequentemente referidas como "ovos cegos", já que somente o SG é detectado ao USG. Essa é uma gravidez rotulada com aborto clínico já que se visualiza o SG. Algumas formam a placenta, produzem níveis crescentes de hCG, mas entram em decomposição e os níveis de hCG voltam a baixar.

  Os "ovos cegos" e são identificados pela USG como SG vazios pelo dia 30 pós-captação e, às vezes até antes disso. SG que desaparecem após 35 dias e Fetos "Vanishing" entram em decomposição após o 35º dia da captação. O pico de maior frequência de aborto clínico acontece no final do primeiro trimestre entre a 7ª e a 10ª semana de gestação.

  A análise da frequência dessas condições após Fertilização Assistida é frequentemente mascarada pela dificuldade em se encontrar um grupo controle com Fertilização Natural. Muitas pacientes submetidas à Fertilização "In Vitro" (FIV) têm 40 anos ou mais, apresentam defeitos tubáreos e recebem 3 ou mais embriões.

  As primigestas e aquelas com história anterior de gestação à termo abortam apenas 5% de suas gestações naturais; porém, essa proporção aumenta para 24% naquelas com história de aborto prévio.

  Tabela-2: Principais fatores de Risco para Aborto expontâneo de acordo com modelo logístico (Coste J, 1991).

 Abortos clínicos acontecem em cerca de 8,3 a 11% das primeiras gestações espontâneas em mulheres com menos de 30 anos.

  Tabela-3: Idade materna X Aborto Expontâneo no 1º Trimestre de gestação.

  A Ultra-sonografia de 2.730 gestações de primeiro trimestre sem evidência clínica de aborto induzido , identificou morte embrionária em 10,7% dos casos entre 6-8 semanas; mais de 90% das gestações espontâneas que ultrapassaram a 6ª semana, continuaram até o termo.

  Pacientes com perdas gestacionais espontâneas sucessivas durante concepção natural apresentam as seguintes chances de aborto: 24% após 1 aborto prévio, 26% após 2 abortos prévios e 32% após 3 abortos prévios.

  As taxas de aborto não são mais elevadas em concepção assistida quando comparadas com a concepção natural. Ao contrário, a taxa de aborto para alguns procedimentos mais simples é até mais baixa: tratamento com Bromocriptina (11,8%), Inseminação Intra-Uterina com Sêmen Doador em casos de azoospermia (11,4%) e endometriose (9,3%).

  Na realidade essas taxas ficam muito mais próximas das taxas de aborto espontâneo, quando a proporção de pacientes com fatores predisponentes que possam afetar a implantação, são levadas em consideração.

  Tabela-4: Efeitos da História Obstétrica Prévia sobre as chances de gravidez e aborto.

  Aborto espontâneo ocorre em 16 a 18% das gestações após indução da ovulação com citrato de clomifeno, o que é semelhante às taxas após concepção não assistida.

  A incidência de aborto após uso de hMG (gonadotrofina de mulheres menopausadas) está entre 17 e 30% em vários estudos e é alta na primeira gestação. Valores para comparação são de 14% em gestações sem estimulação ovariana (Hack M 1979).

  As taxas de aborto para FIV e Transferência Intra-Tubárea de Gametas (GIFT) podem atingir 25 a 35% em algumas ocasiões. Essas altas estimativas são influenciadas pelas altas médias de idade das pacientes submetidas à FIV e pela inclusão de gestações bioquímicas nas séries estudadas (Steptoe, Edwards 1986 - Muasher SJ 1984).

Fetos "Vanishing"(que desaparecem)
É a morte de um embrião ou feto em gestação múltipla com a sobrevivência dos outros. Sua existência foi suspeitada nos anos anteriores à USG, como relatado por Stoeckel e Veruscher. São reconhecidos pelo desaparecimento de um ou mais SG ao USG ou nascimento de um número menor de fetos que o observado pela USG.

  A frequência dessa condição foi determinada em 7.000 mulheres submetidas frequentemente ao USG antes da 10ª semana de gestação.

  1/4 delas deram a luz a gêmeos quando o USG detectou dois sacos gestacionais ( Levi S, 1978 ). Estimativas igualmente altas relatam que 30 a 40% das gestações múltiplas reduzem-se espontaneamente a únicos, o que é mais que os 17% relatados após a FIV ( Steptoe, Edwards, 1986 ).

  Ultra-sonografias desde o dia 24 pós captação e dosagens seriadas de hCG, 3 vezes por semana, entre os dias 12 e 52 pós captação, em pacientes com idade em torno dos 40 anos, que conceberam gêmeos espontaneamente , revelaram que 1/3 das gestações reduziram para única. Metade dessas reversões ocorreu após a atividade cardíaca fetal ter começado.

  Ovos cegos ou reabsorção fetal a partir da 8ª semana ou mesmo antes e, raramente um feto papiráceo, são responsáveis pelo desaparecimento da gestação.

  1/2 dos fetos que desaparecem podem ser detectados pelo USG, desde que tenham sido originados no 1º trimestre. O SG pode ser menor que o normal e pode faltar o batimento cardíaco. A morte fetal pode ser identificada, às vezes, somente por ligeira hemorragia vaginal.

  Não parece que a taxa de aborto seja maior para os gêmeos sobreviventes, provando que o feto papiráceo não é a causa.

  Se uma gestação múltipla é diagnosticada durante uma primeira USG na gestação, pacientes com menos de 30 anos têm 63% de chance de parir gêmeos se dois fetos foram visualizados e pacientes com mais de 30 anos têm 52% de chance. Com o diagnóstico de gestação tripla, as chances são 45% e 18%, respectivamente.

Anomalias Cromossômicas e Aborto
Aberrações cromossômicas aparecem com certa frequência durante aborto espontâneo e são encontradas também após FIV.

  O uso de drogas indutoras da ovulação, manipulação e cultura de oócitos pré-ovulatórios em divisão meiótica, evidência de clivagem anormal, podem ter aumentado os riscos de muitas formas de alterações cromossômicas nos fetos.

  Muitos dos danos cromossômicos tanto após concepção natural quanto após concepção assistida são devidos a fatores comuns, afora as triploidias, relacionados com as divisões do embrião e com a meiose e mitose do oócito.

  Tabela-5: Aborto Expontâneo e Anomalias cromossômicas. Incidência dos vários tipos de aneuploidias em abortos expontâneos (Edwards RG, 1986).

  Cariótipos de abortamentos humanos revelam complementos cromossômicos anormais como causa principal da morte fetal e embrionária, antes, e provavelmente, logo após a implantação. Muitos abortos com suspeita de cromossomos não balanceados ocorrem antes que eles possam ser identificados.

  Hibridização "in situ" (FISH) com sondas específicas ajuda a esclarecer o "status" cromossõmico dos abortos precoces (Cromossomas 13, 16, 18 e 21). Em outros casos o diagnóstico é feito por biópsia de vilo coriônico ou amniocebtese no final do 1º trimestre.

  Muitas das alterações têm origem nos 6% dos casais com história prévia de perda gestacional e erros cromossômicos inatos.

  Mais de 3/4 dos abortos espontâneos acontecem após concepção não assistida e muitos abortamentos de repetição são cromossomicamente normais.

  Apenas 1/4 dos embriôes que se implantam e morrem em seguida têm constituição cromossômica normal.

  Muitos fetos herdam rearranjos cromossômicos que podem ser familiares.

  Os riscos de anomalias cromossômicas em abortamentos precoces são surpreendentemente altos. Frequências de 35 a 55% e mesmo maiores que 80% têm sido relatadas antes da 8ª semana. As trissomias constituem mais da metade dos casos, com muitos triploides, alguns aneuploides e embriões com cromossomas estruturalmente anômalos. Essas frequências passam para 4 a 6% das gestações na 15ª semana, embora incidências mais elevadas têm sido relatadas em tecidos obtidos com a cânula de Karman e cultivados imediatamente após a coleta. Portanto, há uma queda significativa dessas anomalias com o progredir da gestação.

Gráfico-1: Porcentagem de fetos com erros cromossômicos em abortos espontâneos de acordo com a idade gestacional em um estudo de N.Y. (P. Bourgoyne)

  A idade materna é um outro fator importante. A frequência de anomalias cromossômicas é 3,5% em pacientes com menos de 35 anos e 12,9% em mulheres acima dos 35 anos. Várias estimativas dessas frequências estão subdimensionadas devido às gestações anembrionadas, onde as anomalias cromossômicas não são pesquisadas com muita frequência.

  Um mínimo de 20% dessas anomalias têm origem na fertilização e uma proporção muito maior tem origem na não-disjunção meiótica dos cromossomas dentro dos oócitos.

  Os pais podem transmitir anomalias cromossômicas para seus filhos, porém o risco é baixo se não há antecedentes de anomalias anteriores.

  Anomalias cromossõmicas são encontradas em 10% dos casais com dois ou mais abortos prévios. Translocações e inversões cromossômicas aumentam o risco de perda gestacional e se originam de gametas não balanceados tanto paternos quanto maternos. Menos de 1% dos pais com antecedentes de um ou mais abortos do 1º trimestre, natimortos, crianças com anomalias e mortes neonatais precoces, são portadores de uma translocação. Contudo, essa frequência sobe para 2/25 em mulheres com aborto prévio e eventos perinatais anormais.

  Destino dos embriões com diferentes tipos de cromossomas não balanceados

  A maioria das anomalias cromossômicas nos fetos e embriões humanos originam-se esporádica e imprevisivelmente nas gônadas e no momento da fertilização. Esse é um fato que coloca dificuldades em se trabalhar com elas.

  A análise do cariótipo de 13 "ovos cegos" em pacientes acima dos 35 anos, com várias tentativas anteriores de FIV, revelou 8 diploides, 3 trissomias 16, uma trissomia 22 e um mosaico diploide/tetraploide.

  Essa evidência nos leva a pensar que menos anomalias cromossômicas são originadas após FIV do que após concepção natural.

  Fetos trissômicos têm sido relatados por vários centros de FIV e um estudo europeu com vários colaboradores revelou vários casos de trissomia e monossomia (Boué A, 1985)

  Tabela-6: As trissomias autossômicas mais frequentes em abortos expontâneos humanos num estudo de 669 casos realizado por JG Lauritzen em 1982 foram:

  Um feto teve Síndrome de Edwards (trissomia do 18) após transferência de embriões congelados em uma paciente com vários anos de infertilidade. Infelizmente não existem marcadores para identificar se a não-disjunção ocorreu antes do congelamento (isto é, durante a meiose) ou durante e após o mesmo (isto é, na mitose).

  Essas estimativas de frequências de monossomias e trissomias autossômicas concordam com aquelas relatadas após concepção natural, quando elas afetam muitos embriões que morrem logo após a implantação.

  Sua frequência está relacionada com a idade materna e não com a idade paterna. Cerca de 60% delas originam-se esporadicamente durante a 1ª divisão meiótica do oócito. As restantes originam-se durante a metafase 1 ou 2 nos testículos, metafase 2 nos oócitos ou durante o período de clivagem embrionária.

  1/4 a 1/2 dos embriões de mães acima de 40 anos têm trissomia autossômica. Essa condição afeta mais de 5% dos nascimentos de mães com idade superior a 45 anos, porque as trissomias 21,18 e 13 são compatíveis com a vida.

  Monossomias duplas e Trissomias envolvendo pequenos e grandes cromossomas e formas mais complexas são raras e letais; sua frequência também está relacionada com a idade materna.

  A Trissomia 16 tem a média mais baixa de idade materna.

  Monossomias e trissomias de cromossomas sexuais originam-se com grande frequência nos testículos, e o risco para algumas delas (ex: XXY) está associado com a idade paterna, se bem que um caso relatado de Síndrome de Klinefelter tenha sido resultado de não disjunção na meiose 1 e 2 no oócito.

  Triploidias humanas são mais raras e respondem por 1,5% de todos os embriôes implantados, 13% dos abortos espontâneos e 20% de todos os fetos com cromossomas não balanceados. Sua frequência não está relacionada à idade materna e algumas estão presentes em molas parciais. 85% delas originam-se através de dispemia, com igual chance da participação de espermatozóides X ou Y.

  Diginias originam-se, usualmente, através de falha na meiose 2, como no caso de um feto triploide 69,XXY analisado por polimorfismo de DNA.

  Oócitos e espermatozóides triploides são raros, e essas anomalias não podem ser detectadas pela FIV rotineira, porque nesses casos os ovos fertilizados terão dois pronúcleos. Por outro lado, todas as clínicas de FIV excluem os ovos com três ou mais pronúcleos.

  Essa prática é responsável pela ausência de triploidia nos 13 "ovos cegos" analisados após a transferência de embriões no estudo citado anteriormente. Portanto, a frequência de triploidia é mais baixa durante a FIV do que durante a concepção natural., certamente porque os triploides não são transferidos para a mãe.

  Tabela-7: Tipos e Frequências de Anomalias Cromossômicas em 21 fetos não balanceados relatados em um estudo europeu colaborativo de várias clínicas de FIV comparadas com a incidência em concepção espontânea. (Boué A 1989).

  Tetraploidia é responsável por 5% dos abortos humanos. Origina-se, usualmente, através de um erro mitótico pós-fertilização, como em gestações tetraploides com um SG vazio pós-FIV, que se desenvolveu a partir de um oócito com dois pronúcleos.

  Mosaicos diploides/tetraploides originam-se quando as clivagens mais tardias são suprimidas. Poucos e raros fetos tetraploides atingem o termo da gestação.

  Um cariótipo normal pode incluir um par de cromossomas homólogos ambos vindos do mesmo pai. O cromossoma do outro parceiro é perdido durante o processo. Esse erro letal é denominado Dissomia materna.

Citogenética das Gestações Molares
  No caso de Mola Completa (46,XX ou 46,XY) o ovo herda o conjunto completo dos cromossomas do pai, ou seja, todo o DNA nuclear é de origem paterna, ao passo que, todo o DNA citoplasmático das mitocôndrias é de origem materna.

  Um espermatozóide X fertiliza um oócito sem cromossoma X ou com X inativo, com posterior duplicação do conteúdo de DNA do X paterno, o que explica o cariótipo 46,XX. Outra forma é a fertilização de um oócito sem cromossoma X por dois espermatozóides , um X e outro Y, o que explica o cariótipo 46,XY.

  No caso de Mola Parcial, há cariótipo triploide, resultado da fertilização de um oócito normal por dois espermatozóides X (XXX) ou por um X e um Y (XXY).

  Sabe-se que os cromossomas paternos são responsáveis pelo crescimento e diferenciação dos tecidos externos ao embrião, ao passo que os maternos são responsáveis pelo crescimento e diferenciação dos tecidos embrionários internos.

  Desse modo a ausência de cromossomas maternos faz com que a mola seja completa, raramente se detectando tecidos embrionários, porém com intensa hiperplasia trofoblástica, já que só existem os cromossomas paternos. Nos casos de mola parcial, a coexistência de ambos os conjuntos de cromossomas faz com que os embriões e a hiperplasia trofoblástica também possam coexistir.